北京大学肿瘤医院科室详情

遗传室目前有工作人员10人，其中教授2名，副研究员1名，助理研究员4名，主管技师1名，科辅人员2名，在读硕、博士研究生10余人。承担国家自然科学基金重点及面上项目、卫生公益性行业科研专项基金、国家高技术研究发展计划(863计划)课题、国家重点基础研究发展计划(973计划)课题、北京市科技计划等科研项目，总课题经费超过3000万元。研究室主要研究方向为“以人乳头状瘤病毒(HPV)感染为主的环境、遗传因素与食管癌发生的关联研究”、“食管癌二级预防策略研究”及“食管癌基因组学研究”等。实验室将基础研究与应用型人群研究紧密结合，力争将科研成果转化成为高级别临床证据及可推广应用的科学工具。

主要研究内容与进展

1、HPV感染与食管癌关联研究

本室前期在我国河南安阳食管癌高发区开展了两项大样本病例对照研究，结果提示HPV感染与食管癌存在相关。2006年，在该地区建立前瞻性自然人群队列，进行多断面内镜随访及多部位生物学采样，通过比较HPV暴露组与非暴露组食管恶性病变发生率差异阐明二者是否存在因果关联并探索食管HPV感染来源。目前已完成队列基线调查及第二、第三断面随访。基线入组阶段共8112人参与胃镜检查，内镜筛查的目标人群覆盖率超过75%，采血目标人群覆盖率高达85%，第二、三断面随访率均超过90%，确保了样本连贯性与纵向数据分析的可靠性。截至目前，HPV队列研究共收集食管活检组织、血清、血DNA、口腔、皮肤及外生殖器脱落细胞等各类生物标本超过15万份，流行病学问卷3万份。构建了完备的环境暴露、表型及遗传信息库。

该队列研究是目前国际范围内少数处于“活跃期”的食管鳞癌高发现场研究。该研究重点关注以HPV感染为主要暴露指标的多种环境、遗传因素与食管鳞癌间病因学关联，采用自然人群整群抽样，样本量大，研究对象年龄跨度大，目标人群应答率、随访率高，上述指标在国际范围内肿瘤高发现场实施绩效均处于前列。该研究设计及实施将为明确HPV与食管癌之间因果关联提供最高级别科学依据，也将为我国HPV相关肿瘤的一、二级预防工作提供重要线索。

2、评价内镜筛检食管癌效果与卫生经济学价值的随机对照试验

中晚期食管鳞癌病例诊断后五年生存率很低，若早期发现与治疗，五年生存率可升至90%以上。然而，该生存获益无法排除观察性研究中“领先时间”及“病程长短”偏倚的影响，也即内镜早期筛查食管癌是否真正具有临床意义尚缺乏有力证据。为切实指导我国食管癌二级预防工作，亟需开展基于自然人群的随机对照试验，评价食管癌早诊早治的真实效果并通过卫生经济学研究探索最优筛检策略。

2012年，本课题组在我国食管癌高发区——河南省滑县启动一项基于自然人群的“评价内镜筛检食管癌效果的随机对照试验 (NCT01688908)”。该研究采用人口加权区组随机方法将滑县668个行政村1:1分为筛检组及对照组，然后在每个行政村按照适龄人口数固定比例(25%)入组研究对象，设计筛检组和对照组各入组约16000人，合计3.2万人。筛检组接受上消化道内镜筛检，对照组不进行筛检。 拟通过长期随访比较两组间晚期食管癌发病率及死亡率差异评估内镜早筛食管癌临床效果，并开展卫生经济学研究评价其推广价值。

目前该研究已全部完成该研究基线筛查及入组工作，总样本量已达3.2万人。收集包括血清、血DNA、食管活检组织、蜡块组织及病理切片等生物学标本合计超过15万份，流行病学问卷3万余份。阶段分析显示，研究对象中位年龄56岁，男、女性别比例为1:1.04。年龄、性别等因素组间分布均衡，随机效果理想。筛检组共检出上消化道肿瘤124例(截缩流行率：836/10万)，其中食管病变108例(截缩流行率：728/10万)。活检标本病理诊断确认食管癌早诊率72.2%，上消化道肿瘤总体早诊率64.1%。

该研究的成功实施将为我国乃至世界范围内食管鳞癌早诊早治工作提供首个来自随机对照试验的证据，“该不该筛检”、“值不值得筛检”以及“如何筛检效果最好”等一系列重要公共卫生与临床问题将最终得以回答。

3、食管癌基因遗传特征研究

肿瘤发病是环境与基因互作的结果。对肿瘤的遗传性变异和获得性体细胞突变的分析，是研究肿瘤发病机制的遗传学基础。目前食管鳞癌(ESCC)治疗缺乏有效临床干预手段，很大程度是由于对ECSS的基本遗传特征尚不清楚。

为探索影响食管癌发病的遗传基因，本课题组在河南食管癌高发区建立了一项食管癌临床队列，目前已收集了3000余例食管鳞癌组织及外周血样本。我们对其中81例食管鳞癌进行了外显子测序，并初步分析和阐明了食管鳞癌的基因组特征全貌。我们不仅对食管癌瘤间异质性进行分析，还充分利用了突变等位基因频率等定量数据，对食管癌瘤内异质性展开分析。理解瘤内肿瘤亚克隆的构成情况，对理解肿瘤发生、发展的变化过程起到重要作用。除此之外，还成功解析出2种显著的食管癌相关突变异印记。该分析可反映出对组织DNA造成损伤的既往暴露危险因素，这为未来探索食管癌病因提供了有价值的线索。食管癌肿瘤基因组研究为精准评估具有相同病因、共同发病机制的食管癌亚人群提供基础，同时也为靶向治疗和肿瘤早期诊断提供了丰富的候选基因。

为进一步回答ESCC肿瘤分子亚型以及同一个体内部肿瘤生长、迁移等基本科学问题，本课题组还对ESCC瘤内不同取材位点的基因变异进行分析，通过对同一肿瘤内部不同位点、转移淋巴结、远端正常组织等进行外显子测序分析，并结合群体遗传学的基本原理和分析方法，我们构建和还原出食管癌基因组进化和转移的基本模式，对理解食管癌的生物学发生提供了可靠的证据。